Merkinė buvo svarbus strateginis Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės Panemunės pilių gynybos sistemos punktas. Pirmą kartą paminėta 1359 metais. 1377 m. Vokiečių ordino kariuomenė užpuolė ir sunaikino pilį, vadinamą Merkenpille. Ji dar kelis kartus buvo atstatyta, pulta ir naikinta, o po Žalgirio mūšio 1410 m. neteko gynybinės reikšmės. Pilies vietą mena netoli Merkio ir Nemuno santakos iškilęs įspūdingas piliakalnis. 

Merkinės miesto pradžia datuojama Vytauto laikais, kai čia iškilo pirmoji parapinė bažnyčia. Žygimantas Augustas 1569 m. miesteliui suteikė savivaldos teises. Tada keturiais briaunotais mūriniais stulpais buvo pažymėtos miesto ribos. Du stulpai išliko iki šių dienų. Merkinė turėjo savo herbą – baltą vienaragį raudoname lauke. Turgaus aikštėje 1595 m. jau stovėjo mūrinė dviejų aukštų rotušė su bokštu ir laikrodžiu. Į bokštą buvo įkeltas varpas. Vienas iš rotušės varpų saugomas Merkinės kraštotyros muziejuje, kuris įkurtas buvusioje cerkvėje, pastatytoje ant 1883 m. nugriautos rotušės pamatų. Įrašas varpe liudija, kad jį Vilniuje 1670 m. nuliejo Jonas Delamarsas (Joannes Delamars). 

1387 m. Merkinėje buvo suteiktos savivaldos teisės ↑ Vilniaus miestui. 1648 m. čia po medžioklės mirė Abiejų Tautų Respublikos valdovas Vladislovas Vaza. Šalia centrinės miesto aikštės išliko namas, kuriame jis praleido paskutines gyvenimo valandas. Šiaurės karo metais, žygiuodamas su kariuomene per Lietuvą, du kartus (1707 ir 1708 m.) Merkinėje buvo apsistojęs Rusijos caras Petras I.

Mieste kadaise buvo trys dvasinio gyvenimo centrai: Vytauto laikus menanti parapinė bažnyčia, kuri XV a. pabaigoje ir XVII a. antroje pusėje buvo rekonstruota; 1605–1606 m. miesto burmistro pakviestas ir įsikūręs dominikonų konventas bei bažnyčia; 1676 m. įsteigta jėzuitų misija (rezidencija), prie kurios iškilo jėzuitų namai ir bažnyčia. 

Iš kadaise mieste stovėjusių trijų katalikiškų šventovių išliko tik parapinė Švč. Mergelės Marijos Ėmimo į dangų bažnyčia, kurios architektūroje atsispindi gotikos, manierizmo ir baroko stiliaus bruožai. Šventovę juosia mūrinė tvora su monumentaliais vartais. Didžiajame altoriuje saugomas titulinis paveikslas – vienas iš nedaugelio išlikusių vokiečių kilmės Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės tapytojo Johano Gothardo Berkhofo (Johann Gotthard Berchhoff) kūrinių (nukentėjęs, iš dalies atkurtas). Šoniniame bažnyčios altoriuje yra plačiai žinomas, 1675 m. Vilniaus vyskupo Mikalojaus Stepono Paco stebuklingu paskelbtas XVII a. paveikslas „Švč. Mergelė Marija, Dangaus Karalienė, su Kūdikiu“. Jis XIX a. čia pateko iš uždarytos Merkinės dominikonų bažnyčios. Antrame to paties šoninio altoriaus tarpsnyje įkomponuotas 1742 m. nutapytas paveikslas „Šv. Juozapas“ – Merkinės jėzuitų palikimas. 

Dalia Klajumienė, Merkinė, Vadovas po Lietuvos Didžiąją Kunigaikštystę, sudarytojos Aistė Paliušytė, Irena Vaišvilaitė, Vilnius: Lietuvos kultūros tyrimų institutas, 2012, p. 95–97.