Leipalingio dvaras 1508 m. paskirtas stačiatikiui Jonui Sapiegai. Jis pastatė cerkvę. Apie 1570 m. ji sudegė, buvo atstatyta. Minima dar 1616 m. Vėliau sunyko. Povilo Sapiegos (mirusio 1570 m.) sūnūs perėjo į katalikybę ir iki 1611 m. pastatė bažnyčią.

1611 m. pradėtos rašyti metrikų knygos. Apie 1655 m. bažnyčia sudegė, nes 1674 m. minima jau nauja, medinė. Prie jos veikė prieglauda. XVII a. antrojoje pusėje Leipalingis buvo Merkinės dominikonų bažnyčios filija. 1771 m. minima sena medinė bažnyčia. 1778 m. įkurta parapija. 1785 m. bažnyčia, varpinė ir šventoriaus tvora sudegė. Pastatyta laikina bažnyčia.

Dabartinę mūrinę bažnyčią 1806 m. pradėjo statyti Vilniaus kapitulos kanauninkas kunigas Antanas Kruševskis. Jis jai dovanojo pinigų (1820 m. palaidotas bažnyčios rūsyje). 1821 m. pastatyta bažnyčia konsekruota. Klebonas Jurgis Andriušis su parapijiečiais 1873 m. bažnyčią suremontavo, pastatė naują didįjį altorių (įrengė Varšuvos dailininkas E. Ceglarskis). 1885 m. pastatyta varpinė (architektas E. Lipskis).

1911 m. įkurtas „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas Juozas Laukaitis). 1912–1914 m. veikė Lietuvių katalikų blaivybės draugijos skyrius. 1915 m. birželio 24 d. sudegė parapijos salė. Po Antrojo pasaulinio karo bažnyčia buvo suremontuota.