Vyžuonų bažnyčiai 1522 m. dovanoti keli žemės sklypai. 1553 m. minima katalikų bažnyčia. XVII a. pabaigoje buvo evangelikų reformatų bažnyčia, kurioje 1620 m. palaidotas Kristupas Radvila Perkūnas. 1622 m. minima atimta ir panaikinta katalikų bažnyčia. 1656 m. Ukmergės pilies teismo sprendimu evangelikų reformatų bažnyčia perduota katalikams. Manoma, kad mūrinę bažnyčią statė evangelikai reformatai vietoj medinės katalikų bažnyčios. 1736 m. pastatyta klebonija. Nuo 1777 m. minima parapinė mokykla.

Mūrinė Vyžuonų bažnyčia 1793 m. turėjo 2 šonines koplyčias ir neseniai primūrytą priebažnytį. Jai priklausė Cerioškavietės ir Kunigiškių (anksčiau Žemaitėlių) kaimai. Per miestelio gaisrą 1796 m. kovo 26 d. bažnyčia sudegė. 1811 m. restauruota. Vikaras Leopoldas Dilevičius už tai, kad prisidėjo prie 1863 m. sukilimo, 1864 m. ištremtas 8 m. į Sibirą. Jam atimtas dvasininko titulas, konfiskuotas turtas. Valdžia, sužinojusi, kad 2 valstiečiai rinko aukas kapinėms aptverti, 1886 m. nubaudė juos po 10 rb, o kleboną Praną Drukteinį - 25 rb.

Klebono Antano Drukteinio rūpesčiu 1891-1892 m. bažnyčia perstatyta ir padidinta, primūrytas bokštas. Įrengti 9 registrų vargonai, Kryžiaus kelio stotys. 1898 m. bažnyčią konsekravo vyskupas Gasparas Girtautas. Baigus mūryti bokštą, 1899 m. į jį įkelti varpai. Už tai, kad jie įkelti neatsiklausus valdžios, klebonas nubaustas 300 rb. 1897-1899 m. Vyžuonose klebonavęs Juozas Paškevičius organizavo draudžiamos spaudos platinimą, globojo knygnešius. 1908 m. įsikūrė „Saulės" draugijos skyrius, kuris 1909 m. įsteigė mokyklą. Klebonas Lionginas Misevičius 1910 m. pastatė naują medinę prieglaudą su sale. 1912 m. apmūrytas šventorius. Per Pirmąjį pasaulinį karą į Rusiją išvežti varpai. Nuo 1914 m. vikaravo, vėliau klebonavo Aleksandras Mileika (1881-1944). Jis 1931 m. pastatė dviaukštę mūrinę kleboniją, 1937 m. suremontavo ir išdažė bažnyčią. 1941 m. A. Mileika suimtas ir ištremtas į Sibirą. Vikaras Ignas Ragauskis (1891-1941) sušaudytas Rašės miškelyje kartu su žydais. 1944 m. išbyrėjo bažnyčios langų stiklai.

Bažnyčia gotikinė, lotyniško kryžiaus plano, halinė (38x15 m), su trisiene apside, vienabokštė. Vidus 3 navų. Jas dengia kryžminiai skliautai, rūsį - cilindriniai skliautai. Yra 3 altoriai. Šventoriaus tvora akmenų mūro.