Kretinga ir jos apylinkės nuo seno garsėja archeologijos ir liaudies architektūros paminklų gausa, etnografijos ir liaudies meno vertybėmis, iš gilios senovės atėjusiomis liaudies tradicijomis ir papročiais, talentingais tautodailininkais.
Kretingos praeitimi, jos paminklais, materialinės ir dvasinės kultūros vertybėmis tyrinėtojai ir senovės mėgėjai pradėjo domėtis dar XIX amžiuje. Surinktos vertybės pakliuvo į Sankt Peterburgo, Kraliaučiaus, Berlyno, Įsručio, Vilniaus, Tartu, Liepojos, Kauno ir kitų miestų muziejus.
Savo gimtojo krašto ir gyvenamų apylinkių praeitimi bandė domėtis ir patys kretingiškiai. Vieni smalsumą tenkindavo klausydamiesi legendų, mitų, padavimų ir įvairiausių pasakojimų apie senovę, kiti gilinosi į archeologijos bei istorijos žinias ir bandė prakalbinti praeitį, rinkti kultūros vertybes, tyrinėti senovės paminklus.
XIX a. pab. Kalnalio bažnyčios kunigas Juozas Žiogas atliko archeologinius Imbarės ir Kūlsodžio plokštinių kapinynų kasinėjimus, rinko archeologinius radinius ir kitas senienas, sukaupė didžiulę kolekciją. XX a. pr. Kretingos apylinkių (Kiauleikių, Pryšmančių, Kretingos, Kartenos) senovės kapinynus pradėjo tyrinėti Vladas Nagevičius, tarpukaryje tapęs ne tik žymiu archeologu, bet ir Lietuvos kariuomenės generolu, Karo muziejus įkūrėju. Jis dažnai lankėsi gimtojoje Kretingoje, skatino visuomenę giliau domėtis krašto praeitimi, saugoti kultūros paveldo paminklus, rinkti apie senovę bylojančius radinius.
Kretingoje gyveno aistringas kolekcionierius kunigas Konstantinas Kuprys-Kuprevičius, rinkęs ir supirkinėjęs iš žmonių archeologinius radinius ir senienas, turėjęs nemažą knygų rinkinį. 1935 m. jis įsigijo ir kunigo J. Žiogo kolekciją, kurią drauge su savo rinkiniais tų pačių metų pabaigoje parodė Kretingos vienuolyne veikusioje parodoje. Šių rinkinių likimas neaiškus. Žinoma, kad dalis jų pateko į Vytauto Didžiojo kultūros, Šiaulių „Aušros“ ir Kretingos muziejus. Kolekcionavimo buvo susižavėjęs ir Kretingos vidurinės mokyklos direktorius Jonas Kirlys, rinkęs spaudos leidinius.
Muziejaus įkūrimo idėją subrandino ir įgyvendino aktyvus visuomenininkas, puikus organizatorius, pedagogas Juozas Žilvitis. Jo iniciatyva 1935 m., pritarus Kretingos apskrities tarybai, miesto savivaldybės pastato dviejuose nedideliuose kambariuose įkurtas muziejus. 1936 m. pradžioje muziejus perkeltas į Kęstučio gatvėje išsinuomotą pastatą.
Karo metais muziejus buvo uždarytas, tačiau nepaliktas likimo valiai. Muziejaus vertybėms saugoti buvo skirtas vienas sargo etatas, kiti sargai (mokytojai) budėdavo nemokamai. Karui pasibaigus, nuo 1945 iki 1949 metų muziejaus vedėju dirbo Ignas Jablonskis. Su jo veikla sietinas antrasis muziejaus veiklos kilimo etapas. Inžinierius, kraštotyrininkas I. Jablonskis ryžtingai ėmėsi ūkinės-organizacinės veiklos: suremontavo karo metais apleistą muziejaus pastatą, įrengė eksponatų saugyklą, paruošė pirmąsias ekspozicijas. Didelis dėmesys tuo metu buvo skiriamas liaudies architektūros tyrinėjimams. Surinkta medžiaga vėliau buvo panaudota įtraukiant aprašytas senas sodybas į kaimo kultūros paminklų sąrašus ir taip išsaugant jas nuo sunaikinimo.
Naujas ir intensyvus organizacinis-kūrybinis etapas (1960-1975 m.) siejamas su žymaus Žemaitijos krašto tyrinėtojo ir propaguotojo J. Mickevičiaus vardu. Jam vadovaujant, buvo atidaryti du muziejaus filialai: Dimitravo (1964 m.) ir M. Valančiaus memorialinis muziejus (1969 m.). Muziejininkystei J. Mickevičius paskyrė 25-erius gyvenimo metus. Ne vienas kretingiškis su pagarba ir meile prisimena tą kukliai apsirengusią asmenybę, nešiną dideliu rudu portfeliu, kuriame tilpo visas Žemaitijos archyvas, žingsniuojančią kaimo keliais ir takeliais ir po kruopelytę renkančią mūsų krašto istoriją. Jo pastebėjimai, surinkti faktai, perkelti į gausybę straipsnių, dar ir dabar yra ta gaivinanti versmė, iš kurios semiasi žinių dabartiniai muziejaus darbuotojai, rašydami apie Kretingos miesto ar rajono istoriją. J. Mickevičiaus kraštotyrinis palikimas turtina Lietuvos etnografijos mokslą.
1977 m. muziejus persikėlė į puikiai restauruotas vienuolyno patalpas. Šį laiką galima vadinti ketvirtuoju muziejaus veiklos periodu, kuris sietinas su naujų patalpų pritaikymu muziejaus reikmėms, naujų ekspozicijų kūrimu, muziejaus struktūros papildymu ir išplėtimu. 1985 m. birželio mėnesį pirmame vienuolyno aukšte buvo įrengta stacionarinė ekspozicija „Mūsų krašto istorija nuo seniausių laikų iki šiandienos“, užėmusi 784,9 m. plotą. 1989 m. gegužės mėn. vienuolyno antrajame aukšte duris lankytojams atvėrė nauja ekspozicija „Senasis liaudies menas“ (334,42 kv. m.). 1985-1989 metais muziejuje susiformuoja ir įsitvirtina ryški kultūros-švietimo veikla, skatinanti miesto, apylinkių žmones dalyvauti kultūros ir mokslo procese. Muziejuje pradėti organizuoti muzikos ir poezijos vakarai, susitikimai su kultūros veikėjais, klasikinės muzikos koncertai. 1986 m. prie muziejaus susikūrė folklorinis ansamblis „Volungėlė“.
Lietuvai atkūrus valstybingumą, vienuolynas grąžintas pranciškonams, o Kretingos muziejų nutarta iškeldinti į Tiškevičių rūmus. 1990-1991 metais muziejui buvo ypač sudėtingi ir sunkūs. Tuo laikotarpiu muziejus neteko ne tik pagrindinių ekspozicijų, bet ir filialų (pastaruosius 1991 m. rajono valdyba perdavė apylinkėms), fondų saugyklų, kurios buvo įrengtos religinėms bendruomenėms priklausančiuose pastatuose.
1992 m. muziejus persikelia į buvusius grafų Tiškevičių rūmus. Prasideda naujas muziejaus raidos etapas, susijęs su naujų patalpų pritaikymu ekspozicijoms, fondų saugykloms, naujų ekspozicijų kūrimu, muziejaus struktūros pakeitimu. 1994 m. gruodžio mėn. atidaromos trys ekspozicijos „Dvarų kultūra“ salės ir dvi salės, skirtos senajam liaudies menui, pertvarkoma unikali gamtos skyriaus ekspozicija. Minėtu metu perdavimas skyrių atsakingiems darbuotojams pagerino darbą su eksponatais. Suaktyvėjo tiriamasis darbas. Muziejaus jungiamoji grandis su visuomene – ekspozicijos, parodos, kultūriniai renginiai, edukacinė veikla, ekskursijos.
Šiuo metu Kretingos muziejuje yra 11 specializuotų muziejinių rinkinių skyrių ir 6 ekspozicijos. Nuo 1980 metų muziejui vadovauja Vida Kanapkienė.