Tai senojo Trakų trakto dalis, viena seniausių ir kadaise viena puošniausių Vilniaus gatvių. Dominikonų gatvė neabejotinai jau buvo XIV a., tačiau jos pavadinimą pirmą kartą sutinkame tik XVI a. pabaigos dokumente – 1592 m. balandžio 26 d., – kuriame kažkoks bajoraitis Jurgis Kamajevskis skundžiasi esąs apgautas ir patyręs nemažus nuostolius.

Dominikonų gatvėje nuo seno stovėjo dvi bažnyčios: Švč. Trejybės su špitole – viena seniausių Vilniuje veikusių ligoninių varguoliams – bei didingoji dominikonų Šventosios Dvasios bažnyčia su savo slėpiningais, legendomis apipintais požemiais. Kelis šimtmečius čia veikė dominikonų vienuolynas.

Dėl gausybės Dominikonų gatvėje gyvenusių seimų atstovų ir aukščiausių valstybės pareigūnų – senatorių ji kartais būdavo vadinama Senatorių gatve.

Garsiausi šios gatvės gyventojai, be abejo, buvo Sapiegos. Vakariniame Dominikonų gatvės gale jie turėjo net dvejus rūmus.

Dominikonų gatvė XVI a. buvo beveik ištisai užstatyta mūriniais pastatais ir kai kurie jų jau turėjo nuo Vingrių šaltinių mediniu vandentiekiu atvestą geriamąjį vandenį. Nors dauguma Dominikonų gatvės pastatų buvo mūriniai, tačiau visi miesto gaisrai juos negailestingai siaubė, ypač šiaurinės gatvės pusės pastatus.

Antrojo Pasaulinio karo pabaigoje nuo sovietų bombų nukentėjo magistrato pastatas Vilniaus – Dominikonų gatvių sankryžoje. Pastato neremontavo, jį nugriovė. XX a. nebuvo palankus ir pietinės gatvės pusės pastatams. Sudegė „Europos“ viešbutis. Jį ir gretimą, karo metu palyginti menkai nukentėjusį buvusios Pijorų kolegijos pastatą 1960 m. nugriovė.