Pirmą kartą šios gyvenvietės vardas paminėtas kryžiuočių kelių į Lietuvą aprašymuose 1253 m. Kuriantis Lietuvos valstybei, šios apylinkės priklausė Ceklio sričiai. XIII-XV a. ji buvo retai apgyvendinta. Tada čia dar augo didžiuliai miškai, kurie pradėti kirsti XVI-XVII a.

Senovėje dabartinio Mosėdžio miestelio vietoje, pietiniame Bartuvos upės krante, buvo pilis. Iki šiol išlikęs piliakalnis. Nuo XV a. ėmė kurtis gyvenvietė. Mosėdis daugelį metų buvo Žemaičių vyskupų valda. 1551 m. čia pastatyta pirmoji medinė bažnyčia. Mosėdžio parapijos valdos susisiekdavo su Kuršu (dabar – Latvijos Respublikos teritorija) ir Baltijos jūra.

Dabartinė miestelio bažnyčia – Šv. Mykolo Arkangelo – statyta 1783 m. Galutinai ji užbaigta 1844 m. (tada paaukštinti bokštai).
1841 m. Mosėdyje buvo 709 gyventojai, iš kurių gana didelę dalį sudarė žydų tautybės žmonės.

Per 1907 m. gaisrą miestelis sudegė. Po to jis gana greitai atsistatė, tačiau gaisrai ir toliau niokiojo jį. Itin daug žalos Mosėdžio centrui padaryta per 1962 m. birželio 6 d. gaisrą. Po to miestelis vėl atstatytas – jo centre išaugo daug naujų mūrinių namų.

Tuo laiku Mosėdį akmenimis puošti pradėjo čia gydytoju dirbti atvykęs Vaclovas Intas. Per porą dešimtmečių jo dėka visas miestelis tapo akmenų muziejumi po atviru dangumi. Net ir dabar Mosėdis – vienas iš gražiausių ir labiausiai turistų lankomų Žemaitijos miestelių. Čia neblogai išvystytas turizmo servisas, komunalinis ūkis.